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《狗狗的疯狂假期》讲述了一只友好、和平的小猎犬奥兹，被外出度假的主人寄养到一个顶级宠物酒店，在那里，它结识了一群新朋友，竟也遇到了前所未有的危机。平日里，过着娇宠安逸、自在生活的奥兹得罪了萌犬界的
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黑帮老大艾迪•金策划了一起凶杀案，被偶然路过的年轻人西恩•琼斯（Nathan Phillips 饰）目击。为了在法庭上成功指控这个作恶多端的黑社会头子，警方派出资深联邦密探尼维利•费恩（Samuel L. Jackson 饰）负责保护西恩，并将其从夏威夷护送至洛杉矶法庭。为避免证人遇害，尼维利采取声东击西的策略，与西恩偷偷乘上一架普通的红眼航班。 然而这项绝密的计划被艾迪安排在警方的内奸获知，为了逃脱法律制裁，艾迪派出携带大量毒蛇的杀手登上飞机，一场离奇恐怖的血腥灭口案件就此展开……
